1934年10月，參加紅一方面軍長征。長征途中，1935年1月中共中央政治局在貴州召開擴大會議（即遵義會議），確立了以毛澤東為代表的新的中央領導。10月，中共中央和紅一方面軍到達陜北，結束長征。12月，作《論反對日本帝國主義的策略》的報告，闡明了抗日民族統一戰線政策。1936年10月，紅軍三大主力會師。1936年12月，同周恩來等促使西安事變和平解決，這成為由內戰到第二次國共合作、共同抗日的時局轉換的樞紐。同月，寫《中國革命戰爭的戰略問題》。1937年夏，寫《實踐論》和《矛盾論》。 抗日戰爭開始后，以他為首的中共中央堅持統一戰線中的獨立自主原則，努力發動群眾，開展敵后游擊戰爭，建立了許多大塊的抗日根據地。1938年10月，在中共擴大的六屆六中全會上提出“馬克思主義中國化”的指導原則。在抗日戰爭時期，他發表《論持久戰》、《〈共產黨人〉發刊詞》、《新民主主義論》等重要著作。1942年2月，領導全黨開展整風運動，糾正主觀主義和宗派主義，使全黨進一步掌握了馬克思列寧主義的普遍真理和中國革命的具體實踐相結合的基本方向，為奪取抗日戰爭和全國革命的勝利奠定了思想基礎。1943年3月，被選為中共中央政治局主席。5月，領導根據地軍民開展生產運動，度過了嚴重的經濟困難。

1945年4～6月主持召開中共第七次全國代表大會，作《論聯合政府》的報告。大會制定了“放手發動群眾，壯大人民力量，在共產黨的領導下，打敗日本侵略者，解放全國人民，建立一個新民主主義的中國”的戰略。毛澤東思想在這次大會上被確定為中共的指導思想。他從七屆一中全會起至1976年9月9日逝世為止，一直擔任中共中央主席。

抗日戰爭勝利后，針對蔣介石企圖消滅共產黨及其武裝力量的現實，他提出“針鋒相對”的斗爭方針。1945年8月赴重慶同蔣介石談判，表明中國共產黨爭取國內和平的愿望。

1946年夏蔣介石發動全面內戰后，毛澤東同朱德、周恩來領導中國人民解放軍進行積極防御，集中優勢兵力，各個殲滅敵人。1947年3月至1948年3月，同周恩來、任弼時轉戰陜北，指揮西北戰場和全國的解放戰爭。1947年夏，中國人民解放軍從戰略防御轉入戰略進攻，在以他為首的黨中央領導下，經過遼沈、淮海、平津三大戰役和1949年4月的渡江戰役，推翻了國民黨政府。1949年3月，主持召開中共七屆二中全會，并作重要報告，決定把黨的工作重心從農村轉到城市，規定了黨在全國勝利以后的各項基本政策，號召全黨務必保持謙虛、謹慎、不驕、不躁的作風，務必繼續保持艱苦奮斗的作風。7月1日，發表《論人民民主專政》，規定了人民共和國的政權的性質及其對內對外的基本政策。

主持開國大典

主持開國大典 [3]

1949年10月1日，中華人民共和國建立，他當選為中央人民政府主席。1950年6月，主持召開中共七屆三中全會，提出為爭取國家財政經濟狀況的基本好轉而斗爭的總任務。10月，迫于美國軍隊攻入朝鮮民主主義人民共和國、威脅中國東北部的形勢，以他為首的中共中央決定進行抗美援朝戰爭。1950～1952年，在他的領導下，進行了土地改革、鎮壓反革命和其他民主改革，開展了反對貪污、反對浪費、反對官僚主義的“三反”運動和反對行賄、反對偷稅漏稅、反對盜騙國家財產、反對偷工減料、反對盜竊經濟情報的“五反”運動。1953年6月，按照他的建議，中共中央宣布了黨在過渡時期的總路線，開始有系統地進行社會主義工業化和對生產資料私有制的社會主義改造。1954年9月，第一屆全國人民代表大會第一次會議通過了由他主持起草的《中華人民共和國憲法》，他在這次會議上當選為中華人民共和國第一任主席，任職到1959年4月。

1956年4月，作《論十大關系》的講話，這個講話對適合中國國情的建設社會主義的道路進行了一些初步的探索。接著，在中共中央政治局擴大會議上提出“百花齊放，百家爭鳴”的方針。9月，生產資料私有制的社會主義改造基本完成，中共召開第八次全國代表大會，指出全國人民的主要任務已經轉變為集中力量發展社會生產力。但是這個方針后來沒有得到認真的執行，因而導致了以后的一系列指導工作上的錯誤和挫折。1957年2月，他作《關于正確處理人民內部矛盾的問題》的講話，提出正確區分和處理社會主義社會中敵我之間和人民內部兩類不同性質矛盾的學說。

1957年7月，提出要“造成一個又有集中又有民主，又有紀律又有自由，又有統一意志、又有個人心情舒暢、生動活潑，那樣一種政治局面”的要求。1958年5月，發動“大躍進”和農村人民公社化運動。1959年7月，主持召開廬山會議。他本想糾正已經覺察到的錯誤，但在會議后期錯誤地發動了對彭德懷的批判，會后在全黨錯誤地開展了“反右傾”斗爭。從1960年冬到1965年初，在以他為首的中共中央領導下，對國民經濟實行“調整、鞏固、充實、提高”的方針，初步糾正“大躍進”和人民公社化運動中的錯誤，使國民經濟得到比較迅速的恢復和發展。在這期間，他提出了一系列措施，初步糾正了農村工作中和其他方面的“左”的錯誤。但在1962年9月召開的中共八屆十中全會上，他把社會主義社會中一定范圍內存在的階級斗爭擴大化和絕對化，發展了他在1957年7月反右派斗爭以后提出的無產階級同資產階級的矛盾仍然是中國社會的主要矛盾的觀點。1963～1965年，發動農村和城市社會主義教育運動，提出運動的重點是整所謂“黨內走資本主義道路的當權派”。從20世紀50年代開始，他領導中共同蘇共領導人奉行的大國主義和干涉、控制中國的企圖進行了堅決的斗爭。

1966年5月，由于對國內階級斗爭形勢作出了極端的估計，他發動了“文化大革命”運動，這個運動因受林彪、江青兩個反革命集團操縱而變得特別狂暴，大大超出了他的預計和他的控制，以至延續十年之久，使中國許多方面受到嚴重的破壞和損失。在“文化大革命”中，毛澤東也制止和糾正過一些具體錯誤。他領導了粉碎林彪反革命集團的斗爭，不讓江青、張春橋等奪取最高領導權的野心得逞。